In unserem von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) geförderten Forschungsprojekt nutzen wir eine neuartige Kombination verschiedener Technologien zur Sequenzanalyse des Erbguts, um bislang unbekannte genetische Veränderungen zu ermitteln, die das Risiko erhöhen, an erblichem Brustkrebs zu erkranken.

Veränderungen in den Genen BRCA1 und BRCA2 sind für etwa 25 % der Fälle von erblichem Brustkrebs verantwortlich. Daneben kennt man heute bereits eine ganze Reihe weiterer Gene, die das Risiko für Brustkrebs erhöhen, wenn sie verändert sind. Dennoch bleibt bei den meisten Frauen mit Brustkrebs, bei denen auf Grund einer familiären Belastung und/oder eines frühen Erkrankungsalters der Verdacht einer genetischen Ursache besteht, die zu Grunde liegende genetische Veränderung ungeklärt. Dies lässt vermuten, dass bei ihnen Veränderungen im Genom existieren, die sich mit den gegenwärtig eingesetzten Analysenmethode nicht finden lassen.

Verschiedene Technologien des Next-Generation Sequencing werden kombiniert

Die Technologien des Next-Generation Sequencing ermöglichen es, die Abfolge der Basen in der gesamten DNA eines Menschen in kurzer Zeit zu analysieren, um nach einer krankheitsverursachenden Veränderung (Mutation) zu suchen. Dazu werden die sequenzierten DNA-Abschnitte mit den entsprechenden Abschnitten eines gesunden Referenzgenoms verglichen. Bei der mittlerweile gängigen Short-Read-Sequenzierung werden dabei nur kurze Abschnitte der DNA („reads“) abgelesen. Bestimmte Mutationsarten, etwa größere strukturelle Veränderungen, lassen sich mit dieser Technologie jedoch nicht entdecken.

Unter der Leitung von Prof. Bernd Wollnik hat das Institut für Humangenetik der Universitätsmedizin Göttingen in Kooperation mit dem Institut für Humangenetik der Medizinischen Hochschule Hannover ein neuartiges Konzept entwickelt, mit dem wir neue Mutationsmechanismen, insbesondere strukturelle Varianten in bekannten mit erblichem Brustkrebs assoziierten Genen ermitteln und gleichzeitig Mutationen in bislang unbekannten Genen aufspüren möchten, die für Brustkrebs prädisponieren. Wir kombinieren dazu die Short-Read-Sequenzierung mit der Methode der Long-Read-Sequenzierung zur Genomanalyse und untersuchen sowohl Patientinnen mit einem frühen Krankheitsbeginn aber ohne familiäre Vorbelastung als auch ausgewählte Familien mit zahlreichen Erkrankten. Bei der Suche nach strukturellen genomischen Auffälligkeiten und Einzelnukleotidvarianten in den so gewonnenen Daten und der Interpretation der identifizierten Varianten unterstützt uns maßgeblich das MutationMining-Team des Instituts für Humangenetik in Göttingen.

Förderzeitraum: 2019-2021