Der Melanocortin-4-Rezeptor (MC4R) gehört zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, die wesentlich an der Signalverarbeitung und -weiterleitung in unseren Zellen beteiligt sind. MC4R wird dabei vorwiegend im zentralen Nervensystem exprimiert und ist zum Beispiel in großer Konzentration im Hypothalamus vorhanden. Es ist bekannt, dass dieser Rezeptor einen wichtigen Faktor in der Regulierung von Appetit und Gewicht darstellt, da über ihn Leptin-vermittelte Signale im Gehirn verarbeitet werden. Leptin ist ein von den Fettzellen ausgeschütteter Botenstoff, der appetithemmend wirkt. Der MC4R-Mangel ist die häufigste bisher identifizierte Ursache einer monogen vererbten Adipositas, die bei betroffenen Kindern zu beschleunigtem Wachstum, Hyperphagie und stark erhöhten Plasma-Insulinspiegeln führt.

Eine aktuelle, im renommierten Fachjournal Cell publizierte britische Studie liefert nun neue Erkenntnisse über die Rolle von MC4R bei Schutz vor Adipositas und mit ihr verbundenen Komplikationen wie Typ-2-Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. In genetischen Assoziationsstudien untersuchten Wissenschaftler eine halbe Million Menschen der UK Biobank-Kohorte und identifizierten dabei 61 Varianten des MC4R-Gens. Während die meisten MC4R-Varianten zu einem Verlust der Proteinfunktion führten, sorgte ein Teil der Varianten (6 %) für eine Funktionssteigerung. Diese Varianten waren signifikant mit niedrigerem Body Mass Index (BMI) und einem bis zu 50 % geringeren Risiko für Adipositas, Typ-2-Diabetes und koronarer Herzkrankheit assoziiert. MC4R aktiviert verschiedene Signalwege, und funktionelle Experimente zeigten, dass die MC4R-Varianten, die vor Adipositas schützen, weniger die konventionelle, kanonische Signalkaskade über die Bildung von cAMP in Gang setzen, sondern bevorzugt über die wirksame Rekrutierung von Beta-Arrestin agieren. Die selektive Nutzung des über Beta-Arrestin vermittelten MAPK-Signalwegs könnte nach Einschätzung der Forscher demnach eine mögliche Strategie zur Gewichtsabnahme und für die Behandlung von Adipositas-assoziierten Stoffwechsel- und Herzkreislauferkrankungen darstellen.