Heterozygote Varianten des POLR1A-Gens, die zu einer eingeschränkten Proteinfunktion führen, verursachen ein variableres Krankheitsbild als bislang bekannt. Eine im American Journal of Human Genetics publizierte Studie berichtet über eine Kohorte von 17 Patient*innen mit heterozygoten pathogenen POLR1A-Varianten, die zusätzlich zu Fehlbildungen von Gesicht, Schädel und Gliedmaßen auch neurologische Entwicklungsstörungen und strukturelle Herzfehler aufwiesen.

In Zell- und Tiermodell-Experimenten untersuchten die Wissenschaftler*innen, wie spezifische funktionelle Effekte einzelner Varianten für Unterschiede im Krankheitsbild sorgen können. Das von POLR1A kodierte Protein bildet die größte Untereinheit der RNA-Polymerase I, die für die Herstellung von ribosomaler RNA (rRNA) zuständig ist. Als Grundbaustein der Ribosomen ist rRNA maßgeblich an der Proteinbiosynthese beteiligt und somit wesentlich für Zellwachstum und -funktion. Die Wissenschaftler*innen konnten für einzelne POLR1A-Varianten unterschiedliche Auswirkungen auf die rRNA-Transkription und die Morphologie des Nukleolus feststellen. In Untersuchungen an Mäusen wiesen sie nach, dass das Protein für die korrekte embryonale Entwicklung, auch des Herzens und des Gehirns, wesentlich ist.