Ein erstmals beschriebenes spezifisches Krankheitsbild einer Skeletterkrankung mit pathologischer Vermehrung des Knochengewebes und Hüftdysplasie wird durch homozygote trunkierende Varianten des AXIN1-Gens verursacht. Die Autor*innen einer im American Journal of Human Genetics veröffentlichten Studie identifizierten drei kausale AXIN1-Varianten bei sieben Patient*innen, die u.a. eine Vermehrung der Knochensubstanz des Schädels, Makrozephalie, Hüftdysplasie und eine generell verdichtete Knochenstruktur aufwiesen. Durch Analysen in Patientenzellen und genomeditierten Zellmodellen gewannen die Forschenden neue Erkenntnisse über die Funktion von AXIN1.

AXIN1 ist ein zentrales Gerüstprotein des Beta-Catenin-Abbaukomplexes. Dieser aus mehreren Proteinen bestehende Komplex sorgt dafür, dass Beta-Catenin im Zytoplasma abgebaut wird. So steht weniger von dem Protein zur Verfügung, das für die Expression von Wnt-Zielgenen benötigt wird. AXIN1 fungiert also als negativer Regulator des Beta-Catenin-abhängigen Wnt-Signalwegs. Dieser erfüllt essenzielle Funktionen in der Embryonalentwicklung und spielt auch eine wichtige Rolle in der Regulierung von Knochenaufbau und -abbau.

Die internationale Kooperation unter federführender Leitung von Professor Uwe Kornak aus dem Institut für Humangenetik Göttingen fand heraus, dass die identifizierten Varianten zu einem Verlust der C-terminalen DIX-Domäne und einer geringeren Menge des AXIN1-Proteins führten. In den Zellversuchen zeigte sich eine verstärkte Aktivität des kanonischen Wnt-Signalwegs. Durch die Gabe eines Tankyrase-Hemmers ließ sich die Überaktivierung abmildern. Außerdem lieferte die Studie Hinweise darauf, dass AXIN1 das Zusammenspiel von Osteoblasten und Osteoklasten koordiniert.