Spezielle heterozygote Varianten des HMGB1-Gens verursachen eine äußerst seltene angeborene Erkrankung, die vor allem durch charakteristische Gliedmaßenfehlbildungen (u.a. verkürzte oder überzählige Finger oder Zehen, ganz oder teilweise fehlendes Schienbein) gekennzeichnet ist und als BPTA-Syndrom bezeichnet wird. Wissenschaftler*innen identifizierten bei fünf Patient*innen zwei De-Novo-Frameshift-Varianten in HMGB1 und kamen durch anschließende funktionelle Analysen einem Krankheitsmechanismus auf die Spur, der auch für andere seltene Erkrankungen relevant sein könnte.

HMGB1 kodiert für das High mobility group box protein 1, ein Nukleoprotein, das u.a. im Zellkern an der DNA-Organisation und Transkription beteiligt ist. HMGB1 besitzt eine intrinsisch unstrukturierte Region. Derartige flexible Proteinregionen können eine wichtige Rolle bei der Partitionierung von membranlosen Strukturen spielen, indem sie für die Bildung von Proteintröpfchen sorgen. Eine wichtige Organelle im Zellkern, die von keiner Membran umschlossen wird, ist das Kernkörperchen (Nukleolus). Es ist der Ort, an dem die Bausteine der Ribosomen gebildet werden. Die Forscher*innen stellten fest, dass auf Grund der identifizierten Genvarianten im HMGB1-Protein anstelle der unstrukturierten Region ein argininreiches basisches Ende geschaffen wird, welches die elektrische Ladung des Proteins ändert. Dies wirkt sich auf die Fähigkeit des Proteins zur Phasentrennung aus und führt zur Beeinträchtigung der Funktion des Kernkörperchens. Wie die Autor*innen der Studie vermuten, könnte dieser Mechanismus auch bei zahlreichen ähnlichen, bereits bekannten Varianten in anderen Genen zum Tragen kommen, wenn diese intrinsisch unstrukturierte Proteinregionen betreffen.

Die federführend an der Charité und dem Max-Planck-Institut für molekulare Genetik in Berlin sowie am Universitätsklinikum Schleswig-Holstein durchgeführte Studie wurde in Nature publiziert.