Das PCSK9-Gen mittels epigenetischer Editierung stummzuschalten könnte einen neuen, vielversprechenden künftigen Ansatz zur Behandlung von Hypercholesterinämie darstellen. In Nature Medicine berichten Forschende über die Entwicklung und in vivo Anwendung eines epigenetisch wirksamen Moleküls, das spezifisch am Promotor des PCSK9-Gens für eine DNA-Methylierung sorgt und so das Gen gezielt ausschaltet. Bei der epigenetischen Editierung werden epigenetische Markierungen an spezifischen Stellen des Genoms geändert oder gesetzt, um die Genexpression zu steuern. Im Unterschied zu Techniken der Genomeditierung wie z.B. CRISPR/Cas9 wird dabei die DNA-Sequenz selbst nicht modifiziert.

PCSK9 spielt eine wichtige Rolle für die Regulierung des Cholesterinspiegels im Blut. Das Protein fördert den Abbau von Rezeptoren für das Low Density Lipoprotein (LDL)-Cholesterin auf der Oberfläche von Leberzellen, wodurch mehr Cholesterin im Blutkreislauf verbleibt. Ein hoher Cholesterinspiegel ist einer der größten Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Die Autor*innen der Studie untersuchten den von ihnen konstruierten epigenetischen Editor in verschiedenen Modellen. In transgenen Mäusen sorgte eine einzige Verabreichung des Moleküls mittels Lipidnanopartikel für eine nahezu vollständige und langanhaltende Stilllegung des menschlichen PCSK9-Gens, die sogar nach Regeneration von Leberzellen bestehen blieb. Bei Javaneraffen senkte eine Einzeldosis die PCSK9-Konzentration im Blut um etwa 90 % und das LDL-Cholesterin um 70 %. Bei Mäusen konnte außerdem die epigenetische Editierung mittels eines zielgerichteten Aktivators wieder rückgängig gemacht werden.