Wissenschaftler der Universität Edinburgh haben Mutationen des BRD4-Gens als ursächlichen genetischen Defekt bei Patienten mit einem Cornelia-de-Lange-ähnlichen Krankheitsbild ermittelt und so neue Einblicke in den Pathomechanismus dieses Syndroms gewonnen. Das Cornelia-de-Lange-Syndrom (CdLS) ist eine in ihrem Ausprägungsgrad sehr variable Multisystemerkrankung, die mit einer Reihe von Fehlbildungen und der Beeinträchtigung verschiedener Entwicklungsprozesse einhergeht. Als für das CdLS ursächlich wurden bislang Mutationen in verschiedenen Genen nachgewiesen, die zum Teil für zentrale Bausteine des Cohesin-Komplexes kodieren. Die häufigste Ursache für das klassische CdLS stellen dominante Mutationen im NIPBL-Gen dar.

In ihrer in Nature Genetics publizierten Studie ermittelten Wissenschaftler jetzt heterozygote De-novo-Mutationen des BRD4-Gens bei Patienten mit einem CdLS-ähnlichen Krankheitsbild. BRD4 gehört zur Familie der BET (bromodomain and extra-terminal domain)-Proteine, die als Chromatin-Reader fungieren, indem sie an acetylierte Histonreste binden und die Genexpression regulieren. Eine hohe Konzentration an BRD4 findet sich an sogenannten Super-Enhancern, d.h. wichtigen Elementen, welche u.a. die Transkription von Genen verstärken, die für die Spezifizierung von Zelltypen sorgen. Die im Rahmen der Studie durchgeführten funktionellen Untersuchungen zeigten, dass die nachgewiesenen heterozygoten BRD4-Mutationen zu einer Beeinträchtigung der Proteinfunktion führen und dass BRD4 und NIPBL bei der Bindung an Super-Enhancer interagieren und gemeinsam die Genregulierung während der Entwicklung zu steuern scheinen.