Die DNA-Methylierung ist ein wesentlicher Mechanismus zur Regulation der Genexpression. Spezielle Enzyme, die DNA-Methyltransferasen, sorgen dafür, dass Methylgruppen an spezifische Nukleotide der DNA gekoppelt werden, so dass zum Beispiel bestimmte Gene nicht abgelesen werden. Eine dieser DNA-Methyltransferasen wird durch das DNMT3A-Gen kodiert. Wissenschaftler haben nun festgestellt, dass De-novo-Mutationen in diesem Gen, die zu einer gesteigerten DNMT3A-Proteinfunktion führen, mikrozephalen Kleinwuchs verursachen. Dies ist eine Gruppe von monogenen Erkrankungen mit prä- und postnatal auftretendem, stark ausgeprägtem, proportionalem Kleinwuchs, der im Unterschied zu anderen Kleinwuchsformen mit einer Mikrozephalie mit verringerten Gehirnvolumen assoziiert ist und die Folge einer Störung in einem frühen Entwicklungsstadium darstellt. Bislang wurden DNMT3A-Mutationen – allerdings mit funktionsbeeinträchtigendem Effekt – als Ursache für den gegensätzlichen Phänotyp des Tatton-Rahman-Brown-Syndroms, eines Großwuchs-Syndroms, beschrieben.

Die Wissenschaftler haben umfangreiche funktionelle Experimente an Patientenzellen, embryonalen Stammzellen von Mäusen und einem mittels CRISPR/Cas9 generierten Mausmodell durchgeführt und gelangen zu dem Schluss, dass die gefundenen Mutationen die Bindung der PWWP-Domäne des DNMT3A-Proteins an bestimmte Histonmodifikationen (H3K36me2 und H3K36me3) beeinträchtigen und so die DNA-Methylierung in Patientenzellen verändern. Die Autoren vermuten außerdem, dass ein Zusammenspiel zwischen der DNA-Methylierung und der epigentischen Regulierung durch sogenannte Polycomb-Gruppen-Proteine an für die korrekte Entwicklung wesentlichen genomischen Regionen existiert.

Die Ergebnisse der Studie wurden im Fachjournal Nature Genetics publiziert.