Über die Identifizierung krankheitsverursachender De-novo-Missense-Varianten des U2AF2-Gens bei Patient*innen mit neurologischer Entwicklungsstörung konnten Wissenschaftler*innen neue Erkenntnisse über ein genetisches Netzwerk verschiedener Spleißfaktoren gewinnen, das die Gehirnentwicklung und -funktion maßgeblich beeinflusst. Das vom U2AF2-Gen kodierte Protein ist eine wesentliche Komponente des so genannten Spleißosoms. Bei der Transkription von DNA wird die genetische Information zunächst in eine Vorläufer-Boten-RNA (prä-mRNA) umgeschrieben. Diese enthält neben den kodierenden Bereichen (Exons) auch nicht-kodierende Introns, die entfernt werden müssen, damit die reife mRNA als Matrix für die Herstellung von Proteinen dienen kann. Dazu muss sich eine komplexe Maschinerie aus verschiedenen Proteinen und RNA-Komponenten formieren, das Spleißosom. Es setzt sich aus weit mehr als 100 Proteinen zusammen, doch bislang wurden Keimbahnvarianten von nur wenigen Spleißosom-Genen mit neurologischen Entwicklungsstörungen oder neurodegenerativen Erkrankungen beim Menschen in Verbindung gebracht.

Mit Beteiligung von Wissenschaftler*innen des Instituts für Humangenetik der Universitätsmedizin Göttingen konnten die Forschenden in ihrer Studie herausfinden, dass die identifizierten U2AF2-Varianten eine neurologische Entwicklungsstörung mit u.a. globaler Entwicklungsverzögerung, milder bis schwerer geistiger Behinderung, autistischen Merkmalen, Verhaltensauffälligkeiten und bestimmten Gesichtsmerkmalen verursachen. Transkriptomanalysen und funktionelle Untersuchungen im Zellmodell und in der Fruchtfliege ergaben, dass U2AF2 eine wichtige Rolle in der Genese von Neuronen und Neuriten spielt. Daneben konnten die Wissenschaftler*innen auch Varianten in zwei weiteren Spleißfaktoren, PRPF19 und RBFOX1, mit überlappenden Krankheitsbildern einer neurologischen Entwicklungsstörung assoziieren.

Die Studie wurde jetzt im sehr renommierten Journal of Clinical Investigation publiziert.