Fehler, die durch die DNA-Polymerase ε (POLE) bei der DNA-Replikation gemacht werden, tragen wesentlich zur Entstehung von C>T-Mutationen in methylierten CpG-Dinukleotiden bei. Wie eine in Nature Genetics publizierte Studie beschreibt, gelang es Forschenden, mittels einer neuartigen Methode diesen bislang unbekannten Mechanismus der CpG>CpT-Mutagenese aufzudecken.

Der fehlerhafte Austausch von Cytosin durch Thymin in CpG-Dinukleotiden stellt eine der häufigsten Mutationen dar und ist weit verbreitet in Tumoren und auch in normalen Zellen zu beobachten. In früheren Untersuchungen hatte die Forschungsgruppe bereits festgestellt, dass besonders häufig C>T-Mutationen an CpG-Dinukleotiden in Krebszellen vorkommen, die Punktmutationen in POLE aufweisen. POLE ist ein Enzym, das die DNA kopiert und dabei auftretende Fehler erkennt und beseitigt. Die katalytische Untereinheit dieses Enzyms wird vom POLE-Gen kodiert.

Die Forschenden entwickelten ein neuartiges, als PER-Seq (polymerase error rate sequencing) bezeichnetes Verfahren, mit dem sich die Häufigkeit, die Art und der Kontext von DNA-Fehlern bestimmen lassen, die von DNA-Polymerasen verursacht werden. Außerdem generierten sie eine embryonale Mauszelllinie mit der POLE-Mutation p.P286R, die häufig in menschlichen Krebszellen vorkommt, und verglichen die PER-Seq-Signaturen mit Mutationsmustern in Tumorzellen von Mäusen und Menschen. Dabei stellten sie fest, dass bei der DNA-Replikation sowohl die mutierte, tumor-assoziierte DNA-Polymerase ε als auch das Wildtyp-Enzym C>T-Mutationen vor allem an methylierten CpG-Nukleotiden produziert.