DNA-abhängige RNA-Polymerasen katalysieren bei der Transkription in eukaryotischen Zellen die Herstellung verschiedener RNAs. Das vom POLR3A-Gen kodierte Protein bildet den größten Bestandteil des RNA-Polymerase-III-Komplexes, der hauptsächlich für die Synthese verschiedener kleiner RNAs wie der Transfer-RNA, der ribosomalen 5S-RNA und der U6-snRNA verantwortlich ist. Durch POLR3A-Mutationen verursachte Störungen des Transkriptionsapparates wurden bereits als Ursache für eine bestimmte Form der Leukodystrophie (4H-Syndrom) ermittelt.

Internationale Wissenschaftler ermittelten nun spezifische biallelische POLR3A-Mutationen bei acht Patienten als genetische Ursache des Wiedemann-Rautenstrauch-Syndroms und identifizierten so eine gestörte Funktion der RNA-Polymerase III als einen neuen Mechanismus für die Entstehung von progeroiden Erkrankungen. Beim Wiedemann-Rautenstrauch-Syndrom handelt es sich um eine seltene angeborene Erkrankung, die mit Wachstumsverzögerung, Fettverteilungsstörungen, Zahnauffälligkeiten und fazialen Merkmalen einhergeht. Die betroffenen Kinder zeigen schon mit der Geburt ausgeprägte Zeichen einer vorzeitigen Alterung. Die in der Studie gefundenen Mutationsprofile lassen vermuten, dass es zur Ausbildung des Wiedemann-Rautenstrauch-Syndroms kommt, wenn zwei Varianten des POLR3A-Gens vorliegen, von denen eine die Proteinfunktion stark beeinträchtigt (eine Splice-Site- oder Stopp-Mutation) und die andere einen schwächeren Effekt besitzt (häufig eine hypofunktionelle, intronische Splice-Variante).

Die Ergebnisse der Studie sind im Journal of Medical Genetics erschienen.

Paolacci S, Li Y, Agolini E, … Hennekam RC. Specific combinations of biallelic POLR3A variants cause Wiedemann-Rautenstrauch syndrome. J Med Genet. 2018 Oct 15; Epub ahead of print