Mit Hilfe einer speziellen Filterstrategie zur Analyse von Genomdaten identifizierten Wissenschaftler*innen extrem seltene krankheitsverursachende Varianten des SMAD4-Gens. Dazu entwickelten sie einen funktionellen Filter, der dazu dient, Varianten in nicht-kodierenden DNA-Regionen mit funktioneller Bedeutung zu erkennen. Die Sequenzierung des Genoms eines Menschen liefert Millionen von Varianten gegenüber der Referenzsequenz. Um diese Daten im Hinblick auf krankheitsverursachende Veränderungen zu analysieren, bedarf es einer Priorisierung oder Filterung von Varianten. In der klinischen Praxis werden in der Regel vor allem Veränderungen in den DNA-Abschnitten priorisiert, die für Proteine kodieren. Nicht-kodierende DNA-Regionen enthalten jedoch zahlreiche Sequenzabschnitte, die für die Genregulierung wesentlich sind. In vielen Fällen ist deren genaue Funktion noch nicht gut erforscht.

Das in der Studie verwendete Analysetool berücksichtigt experimentelle Daten, die in öffentlichen Datenbanken verfügbar sind und Informationen darüber liefern, welche DNA-Abschnitte mehr oder weniger wahrscheinlich eine funktionelle Rolle spielen. Auf diese Weise untersuchten die Wissenschaftler*innen die Genomdaten von knapp 100 Patient*innen mit hereditärer hämorrhagischer Teleangiektasie (HHT), einer seltenen autosomal-dominant vererbten Gefäßerkrankung, bei der abnormale Verbindungen zwischen Arterien und Venen ausgebildet werden. Pathogene Varianten des SMAD4-Gens verursachen bekanntermaßen ein Krankheitsbild der HHT in Kombination mit juveniler Polyposis. SMAD4 spielt als Transkriptionsfaktor eine zentrale Rolle im TGF-beta-Signalweg und ist auch ein Tumorsuppressor. Die in der Studie identifizierten Deletionen in SMAD4 lagen mehr als 5 kb von der kodierenden Sequenz entfernt in der 3‘ untranslatierten Region. Sie betrafen Strukturen, die für die Prozessierung von RNA (Spaltung, Polyadenylierung) und damit für die Proteinproduktion wesentliche posttranslationale Modifikationen benötigt werden.

Die Ergebnisse der Studie wurden im American Journal of Human Genetics veröffentlicht.