Aminoacyl-tRNA-Synthetasen spielen für die Proteinbiosynthese eine wesentliche Rolle. Sie sind zum einen dafür zuständig, die verschiedenen Transfer-RNAs (tRNAs) abhängig von ihrer Sequenz mit einer bestimmten Aminosäure zu beladen, können die Bindung zwischen Aminosäure und tRNA aber auch wieder lösen. Die von den tRNAs gelieferten Aminosäuren werden bei der Translation am Ribosom zum entsprechenden Protein aneinandergefügt. Für jede Aminosäure existiert eine spezifische tRNA-Synthetase, im Falle der vom GARS1-Gen kodierten Glycyl-tRNA-Synthetase ist dies die Aminosäure Glycin. Heterozygote Mutationen in sechs Genen, die für tRNA-Synthetasen kodieren, darunter GARS1, sind als ursächliche Varianten für die Charcot-Marie-Tooth-Krankheit (CMT) bekannt, eine Störung des peripheren Nervensystems. Über welchen Mechanismus genau diese Varianten die Proteinbiosynthese hemmen, war bislang jedoch nicht klar.

Eine in Science veröffentlichte Studie schlägt nun einen zugrundeliegenden molekularen Mechanismus vor und kommt zu dem Ergebnis, dass bei einer der CMT-verursachenden Varianten der Glycyl-tRNA-Synthetase zwar die tRNA korrekt mit Glycin beladen, dieses aber nicht mehr von der tRNA gelöst wird, was zur Sequestrierung von tRNA(Gly) führt. Dadurch könnte sich die verfügbare Menge an tRNA(Gly) verringern, so dass zu wenig Glycin für die Proteinsynthese am Ribosom zur Verfügung steht. In ihren Experimenten stellten die Wissenschaftler*innen fest, dass infolge der Mutation Ribosomen an den Glycin-Codons blockiert wurden und die integrierte Stressantwort in den betroffenen Motorneuronen aktiviert wurde. In Tiermodellen der Fruchtfliege und der Maus konnten sie durch Überexprimierung von tRNA(Gly) die Proteinsynthese wiederherstellen und die Störung des peripheren Nervensystems beseitigen.