Der so genannte KEOPS-Proteinkomplex hat unterschiedliche Funktionen: Er sorgt u.a. für eine chemische Modifikation der tRNA, die gewährleistet, dass eine korrekte Translation erfolgen kann und er spielt auch eine wichtige Rolle bei der Instandhaltung des Genoms durch die Kontrolle von DNA-Reparaturvorgängen. Eine große internationale Forschergruppe unter maßgeblicher Beteiligung des Teams von Professor Martin Zenker, Direktor des Instituts für Humangenetik der Universität Magdeburg, berichtet nun in Nature Genetics über eine Studie, in der sie in den für die vier Bestandteile des KEOPS-Komplexes kodierenden Genen OSGEP, TP53RK, TPRKB und LAGE3 jeweils Veränderungen gefunden haben, die beim Menschen das Galloway-Mowat-Syndrom (GOWAS) verursachen. Dies ist eine sehr seltene, autosomal rezessive Erkrankung, bei der als Hauptmerkmale eine Kombination aus früh einsetzendem nephrotischem Syndrom, angeborener Mikrozephalie, Entwicklungsverzögerung und strukturellen Defekten des Gehirns auftreten.

Die Forscher untersuchten 91 Patienten mit GOWAS und fanden bei 37 Personen aus 32 Familien autosomal rezessive Mutationen in den KEOPS-Komplex-Genen. Welche Auswirkungen der Verlust der jeweiligen Proteinfunktion durch die gefundenen Mutationen hat, analysierten die Forscher dann u.a. an mittels CRISPR-Cas9 hergestellten Knockdown-Modellen des Zebrafischs und der Maus. Die Inaktivierung der entsprechenden Gene führte in den Tiermodellen zu einer Nachbildung des humanen Phänotyps und sorgte für eine gestörte Translation, endoplasmatischen Stress, eine Aktivierung der Signalkaskade der DNA-Schadensantwort und letztlich Apoptose. Der Knockdown der OSGEP– und TP53RK-Gene verursachte Defekte des Aktinzytoskeletts und eine Verlangsamung der Podozytenmigration, wie sie auch in der Entwicklung des nephrotischen Syndroms auftritt. Mit ihrer Arbeit konnten die Wissenschaftler damit zum einen den Zusammenhang zwischen der Funktion des KEOPS-Komplexes und einem Krankheitsgeschehen beim Menschen herstellen und zum anderen vier neue mit dem Galloway-Mowat-Syndrom assoziierte Gene identifizieren.