Mutationen in SLC25A24 verursachen progeroides Fehlbildungssyndrom
In einer internationalen Zusammenarbeit konnten Wissenschaftler erstmals De-novo-Mutationen des SLC25A24-Gens als Ursache des so genannten Gorlin-Chaudhry-Moss-Syndroms (GCMS) bei fünf betroffenen Kindern ermitteln. Es ist gekennzeichnet durch Fehlbildungen des Schädels und Gesichts in Kombination mit Kleinwuchs, Haarauffälligkeiten, kleinen Augen und verkürzten Fingern/Zehen. Vermindertes subkutanes Fettgewebe und faltige Haut lassen die betroffenen Kinder zum Teil vorzeitig gealtert erscheinen. Weltweit wurden bislang nur wenige Patienten mit dieser Erkrankung beschrieben. An der Entschlüsselung der genetischen Ursache des extrem seltenen Syndroms waren auch Forscher des Instituts für Humangenetik Göttingen beteiligt, die mittels Exomsequenzierung die krankheitsassoziierte Variante des SLC25A24-Gens bei ihrer Patientin mit der initialen Verdachtsdiagnose eines neonatalen Progeriesyndroms festgestellt hatten. Ihre Arbeit wurde im Rahmen des SFB1002 gefördert.
Das Genprodukt von SLC25A24 ist ein Protein der inneren Mitochondrienmembran. Interessanterweise ist bei allen fünf Kindern dieselbe Aminosäure im SLC25A24-Protein betroffen, was einen spezifischen Krankheitsmechanismus vermuten lässt. Funktionelle Analysen im Rahmen der Studie ergaben, dass die gefundenen Mutationen die Funktion von Mitochondrien beeinträchtigen und mutierte Zellen in vitro empfindlicher auf oxidativen Stress reagieren. Mit ihrer nun im American Journal of Human Genetics publizierten Studie lieferten die Wissenschaftler damit Hinweise darauf, dass die progeroiden Symptome der Patienten auf eine durch die Beeinträchtigung des mitochondrialen Membrantransporters bedingte Entwicklungsstörung des Skeletts und des Fett- und Bindegewebes zurückzuführen sind.
De Novo Mutations in SLC25A24 Cause a Craniosynostosis Syndrome with Hypertrichosis, Progeroid Appearance, and Mitochondrial Dysfunction.
Ehmke N, Graul-Neumann L, Smorag L, Koenig R, Segebrecht L, Magoulas P, Scaglia F, Kilic E, Hennig AF, Adolphs N, Saha N, Fauler B, Kalscheuer VM, Hennig F, Altmüller J, Netzer C, Thiele H, Nürnberg P, Yigit G, Jäger M, Hecht J, Krüger U, Mielke T, Krawitz PM, Horn D, Schuelke M, Mundlos S, Bacino CA, Bonnen PE, Wollnik B, Fischer-Zirnsak B, Kornak U.
Am J Hum Genet. 2017 Nov 2;101(5):833-843. doi: 10.1016/j.ajhg.2017.09.016.
Progeroide Syndrome sind ein Forschungsschwerpunkt der AG Wollnik am Institut für Humangenetik. Unter dem Dach des Zentrums für Seltene Erkrankungen Göttingen unterhält das Institut gemeinsam mit der Kinderklinik ein spezialisiertes Zentrum für Progeroide Erkrankungen, in dem die Forschung und Diagnostik dieser seltenen Erkrankungsgruppe zusammengeführt und Patienten mit progeroiden Syndromen interdisziplinär versorgt werden.